Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler (Akıllı İlaçlar)
Akciğer kanserleri hedefe yönelik tedavilerin uzun süredir kullanıldığı ve etkin hastalık kontrolünün bu yolla daha başarılı olduğu kanserlerdendir. Özellikle küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinden adenokarsinom alt tipinde daha fazla olmak üzere non-skuamöz kanserlerde kanser hücrelerinde genetik driver mutasyon/translokasyon açısından mutlaka inceleme yapılmalıdır. Bu inceleme, daha önce tanı için alınmış olan biyopsilerden sağlanan dokularda moleküler patoloji ya da tıbbi genetik uzmanları tarafından yapılmaktadır. Özellikle acil şikayeti olmayan hastalarda kemoterapi ya da diğer tedaviler başlanmadan bu analizlerin sonuçları mutlaka beklenmelidir; bu sonuçlar merkezden merkeze değişmekle birlikte ortalama 7-14 gün sürede sonuçlanmaktadır. Ancak hastalığa bağlı ciddi şikayetleri olan hastalarda bu analizlerin sonucu çıkana kadar kemoterapiyle hastalığı baskılamak gerekebilir; dolayısıyla hastadan hastaya tedavi zamanlaması ve planı değişebilir.
Akciğer kanserinde şu anda hedefli tedaviler, metastatik ya da lokal ileri (bölgesel) hastalık nedeniyle opere olamayan hastalarda kullanılmaktadır, ve bu ilaçların kullanılmasıyla birlikte ileri evre bir hastada yaşam süreleri artık aylar değil, yıllarla ifade edilmektedir.
EGFR mutasyonu: Adenokarsinomlarda %15-23 oranında EGFR (epidermal büyüme faktörü, reseptörü) mutasyonu saptanır. EGFR mutasyonu olarak özellikle EGFR geninde ekzon 19 delesyonu ve ekzon 21 de mutasyon (L858R mutasyonu) olduğunda EGFR hedefli tirozin-kinaz inhibitörleri uygun seçeneklerdir. Öncelikle Erlotinib ve Gefitinib olarak adlandırılan ilk seri EGFR hedefli tedavilerden sonra, bunlara direnç gelişen hastalarda da etkili olabilen osimertinib ve afatinib gibi ilaçlar da EGFR mutasyonlu hastalarda etkinliği kanıtlanmış uygun akıllı ilaçlardır. Bu tedavilerin gelişmesinden sonra ileri evre akciğer kanserinde yaşam süreleri yaklaşık 4-5 kat daha uzamıştır.
EML4/ALK translokasyonu: EGFR dışında akciğer kanserlerinde ikinci sıklıkta EML-4/ALK translokasyonları görülür ve ALK pozitif akciğer kanserleri olarak adlandırılır. ALK pozitif kanserler tüm akciğer kanserlerinin %5’ini oluşturur; ancak genç hasta, EGFR mutasyonu negatif, adenokarsinom alt tip ve sigara öyküsü yoksa bu hastalarda %33 sıklıkta ALK pozitif hastalık saptanabilir. ALK pozitif kanserlerde beyin metastazı başta olmak üzere uzak organ metastazı sık gözlenir. Kanser hücrelerinde bu genetik bozukluğun olduğu moleküler analiz sonucunda saptandıysa, bu hastalarda kemoterapi yerine hedefe yönelik tedavi (akıllı ilaç) başlanması çok daha etkilidir ve yaşam sürelerine ciddi olumlu katkı sağlar. Crizotinib, ceritinib, alectinib, lorlatinib ve brigatinib bu hastalarda etkili olan akıllı ilaçlardır.
ROS1 translokasyonları: Tüm akciğer kanserlerinin %1-4 ‘ünde ROS1 pozitif saptanır, bu hastalar da ALK pozitif hastalar gibi genellikle genç, adenokarsinom alt tipi, ve sigara öyküsü az olan ya da hiç olmayan hastalardır. ROS1 pozitif akciğer kanserlerinde kemoterapi yerine Crizotinib vermek yaşam sürelerini anlamlı şekilde uzatmaktadır. Bu ilaca direnç gelişenlerde lorlatinib alternatifdir.
BRAF mutasyonları: Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %1-3’ünde görülüp, bu mutasyonlu akciğer kanser hastalarında sigara öyküsü genellikle vardır. Bu mutasyon saptandığında kemoterapi yerine dabrafenib ve tramtinib adı verilen ilaçların kombine olarak verilmesi daha iyi hastalık kontrolü sağlar.
Daha nadir genetik değişiklikler: NTRK füzyon geni, MET amplifikasyonu, RET rearanjmanı, HER2 mutasyonu gibi diğer genetik değişikliklerde de spesifik akıllı ilaç tedavisi ile hastalık kontrol kontrolü sağlanmaktadır. Sırasıyla Entrectinib, crizotinib ve cabozantinib, afatinib bu genetik değişikliklerde önerilen hedefe yönelik ilaçlardır.
